OBESIDAD, RESISTENCIA A LA LEPTINA Y MITOFUSINA

    Anteriormente se había considerado a la mitocondria como un orgánulo dentro de la célula cuya función primordial era la de producir energía en forma de ATP o calor gracias a las proteínas desacoplantes UCPs, pero ahora se sabe además, que éstas "centrales eléctricas" no permanecen estáticas a la espera de los diferentes sustratos energéticos, sino que se mueven dentro de la célula. Y es en este movimiento donde las mitocondrias podrían fusionarse  formando filamentos y redes tridimensionales, o bien disgregarse en mitocondrias aisladas. Esta organización en forma de redes es propia de tejidos de gran demanda energética como el muscular. Pero las mitocondrias también podrían interaccionar con otros orgánulos de la propia células como el retículo endoplasmático (RE), que es un orgánulo de estructura membranosa y replegada que tiene, entre otras funciones, el plegamiento adecuado de las proteínas codificadas en el genoma, algo que también tendrá sus consecuencias como luego veremos.

  Estas redes funcionan como una unidad eléctrica que transmiten el potencial de membrana y pueden ser útiles para un reparto más eficiente del oxígeno y mejorar la oxidación de los substratos energéticos. La fusión mitocondrial se lleva a cabo gracias a dos proteínas la mitofusina-1 (Mfn-1) y mitofusina-2 (Mfn-2)siendo esta última proteína la implicada en la fusión de mitocondrias en el músculo esquelético para formar redes tridimensionales. Ahora se sabe que cuando se reprime la Mfn2 se produce la disgregación de la red, apareciendo mitocondrias aisladas y desacopladas eléctricamente, lo que altera la capacidad para oxidar sustratos energéticos disminuyendo la síntesis de ATP y la termogénesis, reduciendo de este modo la capacidad aeróbica del sujeto y aumentando la probabilidad de obesidad y diabetes. Pero hay más..., la Mfn-2 no solo se expresa en el tejido muscular, también lo hace en las neuronas, y podría estar implicada en la resistencia a la leptina.


   La leptina es una hormona segregada por los adipocitos en proporción a la cantidad de grasa almacenada, de tal forma que un exceso de tejido adiposo debería provocar una respuesta a nivel central tendente a disminuir el hambre y aumentar el gasto energético con el fin de restablecer la homeostasis orgánica. En principio se pensaba que cuando se producía la resistencia a la leptina, el hipotálamo dejaba de recibir esa información y por tanto se "desactivaban" los posible mecanismos contrarreguladores, posibilitando la aparición de la obesidad, pero ahora se sabe que esa resistencia a la leptina se produce de otro modo.

   
    Hemos hablado anteriormente que las mitocondrias no son estáticas, sino que están en movimiento, lo que las lleva a interactuar con otras mitocondrias de su entorno o con otros orgánulos de la célula (o neurona) como puede ser el retículo endoplasmático,  y que la fusión se lleva a cabo por una proteína denominada mitofusina-2. Se sabe que cuando los niveles de mitofusina-2 decrecen, se produce disgregación mitocondrial y/o la separación de la mitocondria del retículo endoplasmático causando estrés y anormalidad en el funcionamiento de este último también. Si esta mitofusina-2 decrece en las neuronas anorexigéncias del núcleo arcuato (que producen saciedad) como son las proopiomelanocortinas (POMC), las mitocondrias y el retículo endoplasmático se separarían, produciéndose el estrés del retículo, originando un plegamiento incorrecto de ciertas proteínas, en este caso del neuropéptido saciante (MSH-alfa) que al no poder liberarse, no ejercería su función, lo que inhabilitaría finalmente a la leptina.


     ¿Qué es lo que puede reducir los niveles de mitofusina?, se sabe que las personas obesas o diabéticas tienen niveles disminuidos de mitofosina-2 en músculo esquelético, lo que da lugar a una mayor disgregación mitocondrial, generándose mitocondrias pequeñas y aisladas que estarían inhabilitadas para  una adecuada utilización de sustratos energéticos, contribuyendo de este modo a la obesidad. Pero la resistencia a la leptina provocado por bajos niveles de Mfn-2 podría ser propiciado por dietas altas en grasas. Pero, ¿realmente una dieta alta en grasas puede causar resistencia a la leptina?, bueno, supongo que escucharemos oír hablar bastante de esta proteína en un futuro debido a nuevas investigaciones, pero realmente creo que una dieta alta en grasas que no cause obesidad (reducida en calorías), no debería producir dicha resistencia..., además todavía falta dilucidar el papel de la fructosa en los niveles del mitofusina-2, al haber sido relacionada anteriormente con la resistencia a la leptina. Hablaremos más de este asunto.