viernes, 4 de marzo de 2016

HÍGADO GRASO, RESISTENCIA A LA INSULINA Y BACTERIAS

   Creo que  a estas alturas no descubriría nada si digo que beber alcohol puede dañar progresivamente al hígado, en etapas que evolucionarían desde la esteatosis, la inflamación, la fibrosis y la necrosis, hasta llegar a la cirrosis o, incluso, el carcinoma hepatocelular. A esto se le denomina enfermedad alcohólica hepática (EAH)

   Pero, para sorpresa de los no bebedores, estos procesos también pueden producirse sin haber probado ni tan siquiera una gota de alcohol; en este caso, y para distinguirla de la anterior, se la suele denominar enfermedad hepática no alcohólica (EHNA), aunque su evolución, al final, podría ser la misma. Si en el primer caso el detonante está relacionado con el consumo crónico de alcohol, en la EHNA el mecanismo no está tan claro, pero parece pivotar en torno a la RESISTENCIA A LA INSULINA, patología clave del SÍNDROME METABÓLICO. Es por ello que, en este otro caso, puede aparecer asociada a uno o varios de sus componentes, como la obesidad abdominal, la intolerancia la glucosa, la hiperinsulinemia, la dislipidemia y/o la hipertensión arterial. Y, claro, como no son dos procesos autoexcluyentes se puede ser alcohólico y resistente a la insulina, lo que supone una injuria por partida doble al hígado.

  Pero, con presencia o ausencia de alcohol, la ESTEATOSIS, es decir, la acumulación intracelular excesiva de triglicéridos y otros intermediarios lipídicos, como ceramidas o diacilgliceroles, parece ser la primera estación de un recorrido que suele terminar con nefastas consecuencias para la salud. 

   Tenemos que considerar al hígado cómo un órgano clave del metabolismo, donde impactan diariamente todas las sustancias que ingerimos. Su regulación en la homeostasis orgánica viene representada no solo por su capacidad para almacenar o liberar glucosa, según las necesidades del momento, sino también por la posibilidad de transformar, sintetizar y repartir, en su caso, otros nutrientes que recibe del tracto gastrointestinal (vía vena porta) manteniendo siempre en un rango muy estrecho las sustancias que circulan por el plasma. Por ello, cuando se produce un aumento intrahepático de lípidos estas funciones homeostáticas podrían verse afectadas.

   Si tuviese que definir con una sola palabra qué es "la salud", sin duda diría "equilibrio"; pues bien, para mí, el hígado representa ese equilibrio, y de su funcionamiento óptimo dependerá, en gran medida, nuestra salud. Pero esta admirable función, en muchas ocasiones, se convierte en una ardua labor al tener que bregar con diversas situaciones alejadas de la idoneidad: la carencia o exceso de algún determinado nutriente, el estrés físico, psicológico o térmico, la disfunción de algún otro órgano..., son situaciones que deben ser amortiguadas convenientemente por nuestro hígado. Y si este órgano empieza a fallar, las consecuencias, sin duda, no se harán esperar.

   Como he mencionado antes, el inicio de estos procesos deletéreos suceden con la formación de hígado graso. Las dietas con elevadas calorías parecen imponer una presión especial al hígado, al tener que transformarse determinados nutrientes en triglicéridos, que es la molécula más adecuada para almacenar energía a largo plazo. En este sentido, un exceso de hidratos de carbono, cuando los tanques de glucógeno se encuentran repletos (o semi repletos, en caso de resistencia a la insulina) favorecerá su transformación en lípidos, almacenándose en la célula como "gotitas" para su uso posterior o bien se exportarán en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Igual destino cabe esperar con las grasas cuando su consumo es también elevado, aunque sin necesidad de transformaciones especiales.Y lo mismo sería esperable de altas ingestas de proteínas, pero la realidad parece preferir para el exceso de este macronutriente las vías oxidativas, gluconeogénicas o cetogénicas, antes que las propiamente lipogénicas (sobre todo cuando las dietas son bajas en carbohidratos y/o calorías), por lo que la contribución de este macronutriente en la formación de hígado graso, en todo caso, podría ser manera indirecta al "interferir" con la oxidación de otros macronutrientes, como luego veremos.

  En principio, si las calorías son las adecuadas, nuestro hígado debería encontrarse capacitado para transformar, sintetizar y repartir los nutrientes recibidos, aunque estos provengan de dietas con diferentes composición de macronutrientes. Sólo cuando las calorías sobrepasan constantemente los requerimientos energéticos se podría producir con el tiempo un aumento de la deposición grasa en el interior de las células hepáticas.



  Pero, algo debe suceder en el hígado para que este, en un momento determinado, se vea incapacitado para exportar adecuadamente los lípidos intracelulares. Podríamos pensar que se trata de una cuestión de cantidad, y que un exceso de azúcares, fructosa, grasas..., podrían representar finalmente demasiados "viajeros" para desalojarlos completamente en las partículas VLDLs, favoreciéndose con el tiempo un progresivo aumento de lípidos en los hepatocitos ¿no? ¡No sé...! Creo que a esta visión cuantitativa, le falta algo...
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   Como he comentado anteriormente, los triglicéridos que se encuentran en el hígado pueden proceder de la lipólisis del tejido adiposo, de la lipogénesis de novo o de la propia dieta, aunque con una contribución diferencial estimada del 60%, 24% y 15% respectivamente (aquí). Como vemos, la dieta tiene un impacto "menor" comparado con los otros dos procesos (recuerdo que hablo de grasa en los hepatocitos, no en los adipocitos). Es lógico, pues la llegada de los quilomicrones al hígado se realiza como remanentes, con un contenido de triglicéridos más bien reducido al haber sido descargados previamente en otros tejidos, como el adiposo o muscular.  Por ello, vamos a fijarnos de momento, en los dos primeros procesos.

   Bueno, para que el tejido adiposo se convierta en el principal suministrador de lípidos se requiere la desinhibición de la hormona sensible lipasa (HSL), hormona que, como ya sabemos, se encarga de la lipólisis del tejido adiposo. La hormona que la inhibe es la INSULINA. Por tanto, para que exista una lipólisis consistente de este tejido se requiere bajos niveles de insulina o que esta hormona no sea reconocida. Veamos los supuestos en los que esto puede ocurrir.

1)DIETAS MUY BAJA EN HIDRATOS DE CARBONO. Los bajos niveles de glucosa que se consiguen con estas dietas, disminuyen de manera concomitante la secreción de insulina por las células beta del páncreas, favoreciendo así la lipólisis del tejido adiposo. La disminución de la glucosa y la elevación de los ácidos grasos plasmáticos promueven dos procesos diferentes: la gluconeogénesis y la cetogénesis. En el primer caso, se forma glucosa nueva a partir de sustratos no glucídicos como el glicerol y ciertos aminoácidos. Este proceso consume oxalacetato, un intermediario del ciclo de krebs de cuya depleción dependerá en cierta medida la fortaleza de cetogénesis. 

   Por otro lado, la beta-oxidación, es un proceso en el que  se "cortan" progresivamente los ácidos grasos que penetran en la mitocondria hasta convertirlos en acetil CoA, el cual se condensaría con el oxalacetato para dar citrato, pero el exceso de acetil CoA y/o insuficiente cantidad de oxalacetato (consumido en la gluconeogénesis) favorecería la fusión de dos de estas moléculas para dar acetoacetil CoA, a la que podrían seguir uniéndose sucesivas moléculas de acetil CoA para sintetizar los cuerpos cetónicos. Significa todo esto, que una dieta baja en hidratos de carbono, más que fomentar la acumulación de lípidos en los hepatocito facilitaría su oxidación y/o la formación de cuerpos cetónicos. Y aunque esta dieta favorezca una disminución de los niveles de insulina, esta hormona aún sigue presente, por lo que el flujo de ácidos grasos procedente del tejido adiposo debería estar convenientemente regulado y acoplado a su uso mitocondrial (al menos teóricamente, porque luego pueden aparecer muchos "cuellos de botellas" en el camino). Pero no nos llevemos a engaños..., una dieta muy baja en hidratos de carbono no quiere decir que sea baja en calorías. Si no se controla adecuadamente este aspecto podríamos engordar con muchísima facilidad, lo que podría conducirnos, con el tiempo, al segundo grupo.

2)RESISTENCIA A LA INSULINA O DIABETES TIPO 2.-La resistencia a la insulina y/o la deficiencia relativa de la insulina para vencer dicha resistencia, promueven, del mismo modo, una consistente lipólisis del tejido adiposo, pero la situación no es igual que en el caso anterior. A los altos niveles de glucosa le acompañan también altos niveles de insulina. Este panorama cambia completamente el escenario. La hiperglucemia e hiperinsulinemia predisponen de facto a la acumulación de triglicéridos intrahepáticos. Los altos niveles de glucosa favorecen su captación hepática gracias a los transportadores bidireccionales GLUT 2, insulino-independientes. Una vez que el tanque de glucógeno hepático se encuentra repleto, la glucosa captada es convertida a piruvato, y luego, en acetil CoA en el interior de la mitocondria, y esta vez sí, para combinarse con el oxalacetato y formar citrato, pero un exceso de nutrientes (ATP) produce la inhibición de la enzima isocitrato deshidrogenasa, haciendo que los niveles mitocondriales de citrato aumenten y deban ser purgados al citosol a través de un transportador de citrato. Una vez en el citosol, el citrato podría convertirse nuevamente en Acetil CoA por el concurso de la enzima Acetil Citrato Liasa (ACL)y luego en Malonil CoA por la Acetil CoA Carboxilasa (ACC). Finalmente, los niveles crecientes de Malonil CoA inhibirían a CPT1, impidiéndose con ello la betaoxidación de los ácidos grasos de cadena larga, lo que favorecería su esterificación;  situación que se mantendrá mientras este transportador no se desinhiba, algo que resultará complicado si persiste la resistencia a la insulina. Pero el problema no sólo se circunscribe a la incapacidad de los ácidos grasos de cadena larga para penetrar en la mitocondria; el estado de hiperglucemia e hiperinsulinemia que se crea en los estados de resistencia a la insulina, favorecerá, además, que el malonil CoA siga incorporando átomos de carbono, por acción de la sintasa de ácidos grasos, para  formar ácido palmítico, principal ácido graso de la síntesis de novo. Por lo tanto, la resistencia a la insulina impulsa dos procesos de manera simultánea: la lipólisis del tejido adiposo y la lipogénesis de novo, regulado, este último, por factores de transcripción como SREBP-1c (por altos niveles de insulina), ChREBP (por altos niveles de glucosa), que aumentan la expresión de las enzimas lipogénicas (ACL, ACC, FAS), o glucolíticas como LPK (piruvato quinasa hepática) que es la que cataliza la formación del piruvato como paso previo de la lipogénesis de novo. También SREBP-1c aumenta la expresión de los transportadores GLUT-2 mejorando, por tanto, la captación y liberación de glucosa procedente de la gluconeogénesis o glucogenolisis, contribuyendo al estado de hiperglucemia (aquí)
    Bueno, habría que añadir un tercer caso que sería la suma de los dos anteriores. Es decir, una dieta muy baja en hidratos de carbono o cetogénica en personas obesas, resistentes a la insulina o diabeticas tipo 2. En esta situación, la intolerancia a los carbohidratos podría hacer aconsejable una dieta baja en ellos, pero habría que tomar ciertas precauciones para evitar rápidas pérdidas de peso, algo que podría alterar la funcionabilidad de los hepatocitos al sobrecargarse de una excesiva oferta de ácidos grasos (aquí). Por ello, esta dieta, además de ser hipocalórica, debería venir acompañada, obligatoriamente, de una actividad física moderada, que "ayude", a través de la maquinaria muscular, al consumo de los ácidos grasos liberados del tejido adiposo y/o aportados por la dieta, evitando así su acumulación hepática. También podría ser conveniente una mayor supervisión, realizándose esporádicamente analíticas para cercionarse que la pérdida de peso se produce sin efectos adversos.

   Volviendo a la dieta y a las calorías, podríamos pensar que comer en exceso, o consumir determinados macronutrientes, entre los que se puede incluir la grasa, el  alcohol, los carbohidratos en general, o la fructosa en particular, derivará en la formación de hígado graso. Pero creo que esta visión cuantitativa podría no ser suficiente para dar explicación del almacenamiento masivo de lípidos en células diferentes a las adiposas. Como hemos visto, el punto clave se encuentra en la resistencia a la insulina. La hiperglucemia y la hiperinsulinemia que se crea bajo su influjo produce un "cambio de agujas" en el recorrido de los nutrientes, que favorece más la formación y almacenamiento de lípidos que su completa oxidación. Esos factores de transcripción que se activan, facilitan la expresión de enzimas lipogénicas que acaban por sobrecargar de lípidos las células de hepáticas. 

   Pero, ¿qué es lo que causa resistencia a la insulina? La visión simplista sería decir que demasiados azúcares estimulan la secreción constante de insulina, y que por una especie de "tolerancia" adquirida a esta hormona se disminuirían progresivamente sus efectos..., y claro, de tanto "exigir" al páncreas, este se agotaría y dejaría de producirla. El problema de las simplificaciones excesivas es que acaban culpando, como en las vieja películas de misterio, al "mayordomo", y no digo con esto que sea un inocente trabajador, pero hacerle cargar con todo el mochuelo es algo injusto. En esta explicación faltan otros muchos otros jugadores: inflamación (aquí), TNF-a (aquí) , IL1B (aquí), macrófagos (aquí), bacterias intestinales (aquí), tejido adiposo abdominal (aquí), endotoxemia (aquí), ácidos grasos libres (aquí), diacilgliceroles (aquí), ceramidas (aquí), estrés oxidativo (aquí), disruptores endocrinos (aquí), acilcarnitinas (aquí) y un largo etcétera. Este es el problema de tratar de resolver una patología a través de sus consecuencias, y no de sus causa/s...

   Hipocrátes ya dijo hace más de 2000 años que "toda enfermedad comienza en el intestino", y creo que desencaminado no iba, ni mucho menos. Todas las sustancias que ingerimos con el fin de proveer de nutrientes a nuestras células sirven igualmente de sustrato a las bacterias que anidan en nuestro intestino, modulando su composición y proliferación. Por tanto, nuestros hábitos podrían modificar  el sutil equilibrio que existe entre las bacterias comensales y el sistema inmune, principalmente el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), el cual puede reconocer, a través de determinados receptores como TLR-4, NOD1, CD-14, antígenos bacterianos  como el lipopolisacario (LPS) que es parte de la membrana externa de las bacterias gram negativas que se liberan cuando mueren o multiplican. Este reconocimiento puede activar una respuesta inflamatoria causando permeabilidad intestinal, lo que facilitaría la traslocación bacteriana al plasma, que por circulación portal llegaría al hígado, activando, en las células de Kupffer (macrófagos hepáticos) una respuesta inflamatoria. Pero, también el LPS puede incorporarse a los quilomicrones y viajar primero por el sistema linfático y luego por el plasma, donde podrían ser captado por las HDLs para su eliminación hepática, gracias a los receptores scavenger clase B tipo 1 (SR-BI)  o llegar al tejido adiposo, donde sería captado por los adipocitos, especialmente los de gran tamaño y mayor actividad metabólica, promoviendo un cambio en la polarización de los macrófagos, de M2 (antiinflamatorio) a M1(proinflamatorio) lo que causaría inflamación de bajo grado, comúnmente asociada a la obesidad. Anteriormente se había descrito este cambio de M2 a M1 en la obesidad inducida por la dieta (aquí), pero ahora podríamos tener un nexo que englobaría: disbiosis intestinal, obesidad, resistencia a la insulina e inflamación (aquí)

   Ahora pensemos en muchos de los que llegan a una dieta paleo con el fin de mejorar su composición corporal (resistentes a la insulina??), y además, quizás también arreglar algunos "problemillas" de tipo gastrointestinales causados por una típica dieta occidental... Si nuestra flora intestinal se encuentra alterada, seguramente, a la proliferación bacteriana, haya que sumar una más que posible permeabilidad intestinal; si LPS puede ser transportado por los quilomicrones, la dietas altas en grasas podrían llevar a determinados seguidores paleos a una situación un tanto "endotóxica" (aquí). De hecho estos quilomicrones cargados de LPS también podrían promover la aparición de placa de ateroma (aquí). 

  Pero volviendo al hígado graso; también podemos implicar a las bacterias en la formación de hígado graso, y no sólo por el estado inflamatorio que puede propiciar una disbiosis intestinal, como ya hemos visto; sino que, como consecuencia de su metabolismo, podrían convertir la colina de la dieta en metilamina, por lo que dispondríamos de menos colina para sintetizar fosfatidilcolina, que es un elemento imprescindibles en producción de las VLDLs; y con menos de estas partículas, menor capacidad para depurar los lípidos hepáticos (aquí)

   Pero no todo son bacterias, también la resistencia a la insulina puede ser explicada por un aumento del estrés oxidativo como consecuencia del metabolismo celular incrementado por un alto consumo de calorías. 

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     Y por supuesto el alcohol... El metabolismo del alcohol implica tres sistemas enzimáticos que transforman el etanol en acetaldehído, como son:
  • Alcohol deshidrogenasa (ADH)
  • Sitema oxidante etanol microsomal (MEOS) o citocromo P450
  • Castalasa (CAT)

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Object name is IJPharm-44-299-g001.jpg   El acetaldehído formado, sufrirá una nueva oxidación por la enzima  aldehído deshidrogenasa (ALDH) para convertirse en acetato. Tanto, ADH como ALDH, utilizan NAD+ como aceptor de electrones produciendo NADHesto incrementa la relación NADH/NAD+, lo que puede ocasionar una interrupción de las reacciones deshidrogensas, que afectan al ciclo de krebs y la beta oxidación, es decir, a la producción de energía y oxidación de ácidos grasos, lo que promueve la síntesis y esterificación de ácidos grasos (aquí). Aunque, la mayoría de estos efectos deletéreos sobre el metabolismo son producidos por el propio acetaldehído, el cual aumenta, por un lado, la expresión de SREBP-1c, que está directamente implicado en la lipogénesis hepática; por otro, reduce la actividad de AMPK, y con ello los procesos que producen ATP como la beta-oxidación de ácidos grasos, la glucólisis y el ciclo de krebs, favoreciendo, por contra, los procesos que la consumen, como puede ser la lipogénesis de novo; y, finalmente, inhibe PPAR, principal factor de transcripción de genes implicados en el transporte y oxidación de ácidos grasos (aquí). En otras palabras, es posible que alcohol, no acabe convertido en grasa, pero produce un "cambio de agujas" en el recorrido de los nutrientes junto a él consumidos, que acabarán en las vías lipogénicas en lugar de oxidativas..., situación muy similar a la que ocurre con la resistencia a la insulina.

   De todos modos, aunque haya dejado atrás el tema bacterias, habría que señalar también que el alcohol también podría producir una alteración de la microbiota intestinal, propiciando la disfunción de la barrera intestinal, con el consiguiente aumento de la endotoxemia y la inflamación, algo muy a tener en cuenta (aquíaquíaquí).

   Bueno, y ya que estamos hablando de alcohol...,  algún estudio (aquí) sugiere que la gravedad en la enfermedad hepática alcohólica depende no sólo del alcohol objetivamente ingerido, sino también del tipo de grasa dietética que le acompaña, de tal forma que un alto consumo de los ácidos grasos poliinsaturados podría estar relacionada con un peor pronóstico en comparación con la grasa saturada, que incluso podría tener un efecto "protector", al menos, en los estadios finales de la enfermedad. Esto debe quedar como mera anécdota, y no buscar con qué acompañar la ingesta de alcohol; creo, sinceramente, que la moderación es nuestra mejor baza para evitar riesgos innecesarios, y un consumo próximo a cero podría ser la mejor estrategia. Pero, seamos honestos, si no bebemos alcohol por no dañar nuestra salud, no hagamos salvajadas con nuestro cuerpo realizando actividades físicas extenuantes de manera continua, porque ese daño también será cuantificable con el transcurrir del tiempo; y tampoco hagamos del sobrepeso o la obesidad un inseparable compañero de viaje; y por supuesto, no pongamos a prueba nuestra capacidad adaptativa con dietas restrictivas a largo plazo, porque nuestro metabolismo nos lo agradecerá (y nuestras bacterias también...) 

      Ya para finalizar, como hablé de interferencias, voy a terminar este post con las que podría surgir entre aminoácidos ramificados y grasas a nivel mitocondrial, con implicaciones en el metabolismo de la glucosa (aquí y aquí) . Copio un extracto del primero de ellos por si es de interés de alguno.
   "La suplementación de BCAAs contribuye a la acumulación de intermediarios como propionil-CoA y succinil-CoA, que son subproductos de la degradación catabólica BCAA. Alto flujo catabólico de estos intermediarios interfiere con la oxidación apropiada de ácidos grasos, posiblemente por la inhibición alostérica de la citrato sintasa, lo que ralentiza el ciclo de krebs, causando la acumulación de sustratos incompletamente oxidados tales como acilcarnitinas. Esta acumulación conduce a estrés mitocondrial, alteración de la acción de la insulina, y finalmente a la perturbación de la homeostasis de la glucosa. Esta conexión puede ser muy relevante ya que muchas personas con sobrepeso en todo el mundo están efectivamente en una dieta alta en grasas, pero bien podrían hacer levantamiento de pesas y suplementarse con BCAA. Por lo tanto, en las personas con una alta ingesta calórica de grasas y suplementos de BCAA se podría exacerbar el riesgo de enfermedad metabólica"
(¿podría ser este otro motivo del  aumento del colesterol en una dieta paleo alta en grasas y proteínas...? )

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